viernes, 4 de noviembre de 2016

Estimados Colegas:

Considerando los elementos aportados en este curso el problema a resolver es el siguiente:


¿Por qué a pesar de la participación crucial de las especies reactivas en el desarrollo y progresión de las enfermedades crónicas-degenerativas, los antioxidantes, aunque pueden ayudar a enlentecer la enfermedad, no son capaces de revertirla?

Tengo que aclarar que la pregunta se refiere a la administración farmacológica de ciertos antioxidantes en caso de enfermedades crónico-degenerativas y la cuestión es que aunque aportan beneficios estos pueden ser limitados para contrarrestar los efectos deletéreos del padecimiento.

Por otra parte ya sabemos que en las enfermedades crónico-degenerativas el estado de estrés oxidativo juega un papel fundamental y que las defensas antioxidantes son ineficientes.

Espero su discusión, nos vemos mañana

Saludos 

Selva


21 comentarios:

  1. Por que las enfermedades neurodegenerativas son multifactoriales.

    La organización de los eventos desencadenados durante una enfermedad neurodegenrativa son en muchos casos secuencias hechas a modo con la finalidad de facilitar el entendimiento de la patología.

    Sin embargo uno no puede asumir que bloqueando el estrés oxidativo tendría que diminuir o revertir la patología. Lo anterior sucedería solo pensando que el estrés oxidativo es el origen de la patología y no un evento secundario lo cual no sucede siempre de esa manera.

    Es por eso, son necesarias terapias combinadas que ayuden a detener y revertir el problema.

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    1. ¿Sera siempre el estrés oxidativo un evento secundario?
      ¿Que pasa con los modelos donde animales sanos desarrollan neurodegeneración progresiva solo por exponerse a contaminantes crónicamente?

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  2. Por que al final, el estrés oxidativo en muchas de las enfermedades crónico degenerativas es solo una consecuencia de la alteración primaria que llevó a la enfermedad, consecuencia que tiene un efecto deletereo en las funciones celulares y subcelulares.

    Como dice Ivan, son necesarias terapias combinadas, pero por desgracia eso a nivel clínico no siempre sucede, de hecho el estrés oxidativo como vía fisiopatológica esta muy dejado de lado para la mayoría de los tratamientos de estas enfermedades.

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  6. Esto es debido porque aunque los fármacos pueden disminuir los daños provocados por las Especies Reactivas de Oxigeno (ERO). En un estado crónico de estrés oxidativo los medicamentos no pueden reestablecer las principales defensas antioxidantes de las células, en especial del cerebro (que se encuentran en menor cantidad) por ejemplo:
    La SOD sufre modificaciones postraduccionales (nitraciones, fosforilaciones) y aunque se pueden, seguir produciendo SOD en un estado patológico estas posiblemente ya no sean funcionales.
    Por otro lado en el sistema glutatión se pueden encontrar diferentes alteraciones, por una parte la glutatión peroxidasa (Gpx) la cual es una selenoproteina, que contiene una selenocisteina como grupo catalítico se va a encontrar oxidada y por lo tanto no va a ser funcional, además el tripeptido que requiere para ejercer su función el glutatión reducido (GSH) también se va a encontrar oxidado en su grupo tiol que se encuentra en la cisteína, el GSH podría volver a su estado reducido por medio de la glutatión reductasa, sin embargo, esta enzima es dependiente del NADPH (reducido) pero en una condición crónica de estrés oxidativo este se va a encontrar en su estado oxidado (NADP) y por esta razón la glutatión reductasa no va a poder ejercer su función.
    Otro sistema que también se encuentra alterado es el de las tiorredoxinas, en donde ocurre algo muy semejante al sistema glutatión, las tiorredoxinas contienen cisteínas como sitio catalítico las cuales tienen tioles en su estructura que son fácilmente oxidados y que en un estado normal estos podrían volver a su estado reducido por medio de las tiorredoxin reductasas, sin embargo, estas también son miembros de las selenoproteinas que en un estado patológico de estrés oxidativo su sitio catalítico el cual contiene selenocisteina se va a encontrar oxidado impidiendo su función.
    Durante el curso observamos funciones y rutas de señalización alteradas en los principales sistemas antioxiadantes, sin embargo, al parecer hay una correlación en cuanto al desarrollo de las patologías con la disminución en la función y alteraciones de los sistemas antioxidantes.
    Aunado a este hecho en el curso hemos visto que en el estado de estrés oxidativo se ven alteradas las vías energéticas de la célula, por ejemplo observamos que existen perturbaciones en el poro mitocondrial, provocando citotoxicidad en la célula y fallas en la síntesis de ATP, este último es empleado en varias rutas que implican sintetasas, las cuales son esenciales para el equilibrio celular.
    En resumen los medicamentos que en general se nos recetan para curar enfermedades provocadas por virus o bacterias no son los que nos curan si no que es el mismo sistema inmune de cada uno de nosotros el cual con ayuda de estos fármacos nos ayudan a reestablecernos, esto para mi seria semejante a lo que ocurre con las enfermedades neurodegenerativas los fármacos pueden aminorar el daño causado por las ERO, pero por desgracia los sistemas antioxidantes encargados de mantener el equilibrio celular ya no pueden ser reestablecidos y esto solo significaría retrasar un proceso que en general resulta con fallas masivas del sistema.

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    1. ¿Estamos seguros que el último párrafo es completamente verdadero?
      ¿Cómo actúan los antibióticos?

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  7. Solo quisiera agregar a mi comentario del post anterior y al de mis compañeros que algunos de los sistemas antioxidantes mas importantes de la célula utilizan cofactores metálicos (por ejemplo catalasa Fe SOD Cu/Zn, Mn) que por sus características químicas en un ambiente de estrés oxidativo tienden a oxidarse y permanecer en este estado por lo que no pueden ser reutilizados por sus enzimas blanco por otro lado su suplementacion también supone un reto en cuanto absorcion transporte degradación y oxidación
    Siendo esta una barrera mas para regresar al equilibrio redox, aun en presencia de la administración de antioxidantes en las enfermedades crónico degenerativas.

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    1. De acuerdo, pero no responde concretamente la pregunta

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  8. Otro hecho importante es si el fármaco administrado puede llegar a donde se requiere su efecto antioxidante, por ejemplo se llegó a discutir el uso de enzimas que mimetizan a la SOD, las cuales pueden ser degradadas antes de ejercer su función.
    Además el tipo de antioxidante administrado es de suma importancia, porque algunos antioxidantes como las vitaminas C y E que en un estado en equilibrio se comportan como radicales libres de baja reactividad, en un estado de estrés oxidativo estas pueden comportarse como pro-oxidantes y empeorar el daño.
    Finalmente el metabolismo de varios fármacos se lleva a cabo por la superfamilia del citocromo p450, que en algunos casos las reacciones enzimáticas llevadas a cabo por esta familia pueden generar radicales libres, los cuales en un estado en equilibrio pueden ser contrarrestados por las defensas antioxidantes de la célula. Sin embargo, en un estado patológico esto no se lleva a cabo, aumentando el estrés oxidativo y esto puede alterar el metabolismo del mismo fármaco.
    Lo que finalmente nos lleva al estudio y desarrollo de diferentes terapias que puedan ser más eficaces y sobrepasar algunos de las dificultades anteriormente planteadas.

    pdta perdón por borrar tantos comentarios pero mi servicio de internet fallaba y no me dejaba colocar todo junto en un comentario.

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  9. En el metabolismo aerobico celular, se produce una variedad de agentes oxidantes como las especies reactivas del oxígeno (EROs), que son neutralizadas por una gama de antioxidantes endógenos manteniendo así el potencial redox celular. Cuando el balance redox se pierde y se da un aumento en las EROs, estas ocasionan daño en diversas biomoléculas generando estrés oxidativo. Este fenómeno crónico se ha visto implicado en diversas enfermedades neurodegenerativas.

    Debido a que el estrés oxidativo es un factor clave en la progresión de las enfermedades neurodegenerativas, el uso de una terapia basada en antioxidantes exógenos sería una alternativa eficaz en este contexto. Se ha demostrado que algunos compuestos en los alimentos así como la administración directa de antioxidantes pueden ejercer efectos citoprotectores ante el estrés oxidante, disminuyendo la progresión en enfermedades neurodegenerativas.

    Pero a qué se debe el fracaso de las terapias antioxidantes en la cura de enfermedades neurodegenerativas. Primero, la determinación de si el estrés oxidativo es la causa o un efecto de las complicaciones neurodegenerativas; el uso de antioxidantes podría estar actuando en segundo plano sin ejercer efectos sobre los desencadenantes de la enfermedad. En segundo lugar, el mantenimiento del potencial redox consiste en el equilibrio entre agentes oxidantes y antioxidantes; por lo cual la célula tendrá diversos procesos fisiológicos para mantenerlos en límites estrictos, y no todo el antioxidante suministrado entrara a la célula (evitando un estrés reductor). En tercer lugar, los compuestos citoprotectores derivados de la dieta, son fácilmente metabolizados y eliminados por el intestino; debido a esto las concentraciones plasmáticas se encontrarían en concentraciones muy bajas (nanomolar) para ejercer un efecto a nivel celular. En cuarto lugar, las terapias antioxidantes basadas en la administración de pequeñas concentraciones de agentes oxidantes para promover la respuesta endógena antioxidante celular, solo son aplicables aquellos individuos en los cuales sus defensas inducibles antioxidantes celulares se encuentren en condiciones de ser activadas; situación que no se presenta en las enfermedades neurodegenerativas crónicas.

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    1. Si todo lo anteriormente expuesto es cierto, pero no se contesta claramente la pregunta.

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  10. Porque cuando hay estrés oxidativo crónico, el organismo tiende a encontrar un equilibrio y éste no necesariamente será el adecuado, es decir que se llega a un estado de homeorresis. Por lo tanto, una vez que se alcanza el equilibrio en el estrés oxidativo, aunque se consuman muchos antioxidantes, el equilibrio ya está establecido, evitando alcanzar el equilibrio idóneo para el organismo.

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  11. Contestando a la pregunta:
    Cuando el sistema en estudio se encuentra en un estado de estrés oxidativo crónico, se ha llegado a un desequilibrio entre la maquinaria de antioxidantes endógenos y las especies reactivas y/o radicales libres, en las cuales las defensas antioxidantes ya no alcanzan a tratar de mantener el equilibrio redox. En esas condiciones los sistemas antioxidantes endógenos han llegado a una capacidad limitada de que sus procesos sean reversibles; es decir, toda la maquinaria que se encarga de aportar electrones a los sistemas enzimáticos para regresar a un estado reducido un antioxidante, pensando en el sistema glutatión oxidado (GSSG) por ejemplo, la glutatión reductasa, se encuentra también dañada crónicamente ante la presencia una cantidad elevada de especies reactivas de oxígeno, lo cual posiblemente ha generado oxidaciones consecutivas en sus sitios de acción redox, por ejemplo la presencia de polisulfuros, que son de carácter redox irreversible. Por lo tanto la administración de fármacos antioxidantes, podrá mitigar en cierta forma el daño oxidativo momentáneo, pero será imposible revertir toda la maquinaria de equilibrio reversible redox de los antioxidantes endógenos. Recordando que en un estado de estrés oxidativo crónico, se están formando y liberando más especies reactivas de oxígeno, que van desencadenando un estado degenerativo debido a esa sobreproducción de especies reactivas que seguirán atacando otros blancos biomoleculares, como lípidos, proteínas, ácidos nucleicos o carbohidratos y éstos a su vez seguirán generando más especies reactivas lo que llevarán a un estado saturado, en el cual los fármacos antioxidantes administrados tendrán muy poco efecto o en su caso poder ellos mismos ser oxidados o transformados a otros metabolitos cititóxicos para el organismo porque la misma maquinaria de degradación también se encuentra crónicamente dañada. Recordar que en un estado de estrés oxidativo crónico, se desencadena una serie de eventos correlacionados entre ellos y que no es localizada en un órgano o sistema; se manifiesta de forma global por diferentes vías de señalización molecular, que lleva poco a una degeneración conjunta en el organismo.

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  13. Porque los daños en un estado crónico de estrés oxidativo, se dan en múltiples niveles del sistema, y una patología puede presentar diferentes marcadores que en otra no necesariamente se puedan dar. Aunado a esto ningún fármaco puede reestablecer todas estas vías ya que son específicos en cuanto a su función, reestableciendo alguno o algunos de estos parámetros. Esto explicaría emparte el por que los fármacos solo pueden retrasar el daño. Y lo que hemos visto a largo del curso es que todos los sistemas se encuentran intercomunicados y aunque reestablezcamos uno a la larga la fina comunicación que existen entre ellos haría que los demás vuelvan a fallar.

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  14. Buenas tardes,
    Con respecto a la pregunta,
    Creo que son muchos aspectos los involucrados por lo cual los antioxidantes no pueden revertir el daño en un estado de estrés oxidativo en una enfermedad crónico degenerativa, sin embargo los que considero más importantes son los siguientes:
    El NADPH es la principal molécula que aporta poder reductor necesario para restablecer enzimas reductoras involucradas en el proceso de oxido reducción en la célula. Al no tener ser ni suficiente poder reductor para restablecer las enzimas antioxidantes en un estado de estrés oxidativo en una enfermedad crónico- degenerativa; las moléculas antioxidantes una vez oxidadas no podrán reducirse, actuando, así como prooxidantes.
    Por otra parte una molécula antioxidante exógena, al entrar a la célula va a reaccionar con los oxidantes más fuertes, en este caso los especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno, abundantes en un estado de estrés oxidativo, esto nos restaría equivalentes de moléculas oxidantes; pero llegar a concentraciones molares suficientes para contrarrestar las especies reactivas de oxigeno y nitrógeno producidas en exceso, sería difícil, ya que antes de que esto ocurriera, se daría una acumulación de prooxidantes (siendo estos los propios antioxidantes en su estado oxidado). Además los antioxidantes exógenos no son capaces de reducir otras moléculas oxidadas como enzimas, proteínas, DNA, debido a su potencial redox, impedimentos estéricos, localización celular, entre otros (la célula posee enzimas y antioxidantes especializados para cada caso).
    Por ultimo en un estado de estrés oxidativo crónico, existe la formación de moléculas que llegan a un estado oxidado que no es reversible como los ácidos sulfénicos, por lo que moléculas que llegan a este estado de oxidación tienen que generarse de novo, sin embargo, una vez que se produzcan, estás serán oxidadas generándose un círculo vicioso. Vale la pena mencionar que además en un estado de estrés oxidativo se ha observado una disminución en los precursores de antioxidantes, esto puede ser generado desde un daño al DNA que como mencioné no puede ser revertido por antioxidantes exógenos.
    El NADPH es la principal molécula que aporta poder reductor necesario para restablecer enzimas reductoras involucradas en el proceso de oxido reducción en la célula. Al no tener ser ni suficiente poder reductor para restablecer las enzimas antioxidantes en un estado de estrés oxidativo en una enfermedad crónico- degenerativa; las moléculas antioxidantes una vez oxidadas no podrán reducirse, actuando, así como prooxidantes.
    Por otra parte una molécula antioxidante exógena, al entrar a la célula va a reaccionar con los oxidantes más fuertes, en este caso los especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno, abundantes en un estado de estrés oxidativo, esto nos restaría equivalentes de moléculas oxidantes; pero llegar a concentraciones molares suficientes para contrarrestar las especies reactivas de oxigeno y nitrógeno producidas en exceso, sería difícil, ya que antes de que esto ocurriera, se daría una acumulación de prooxidantes (siendo estos los propios antioxidantes en su estado oxidado). Además los antioxidantes exógenos no son capaces de reducir otras moléculas oxidadas como enzimas, proteínas, DNA, debido a su potencial redox, impedimentos estéricos, localización celular, entre otros (la célula posee enzimas y antioxidantes especializados para cada caso).
    Por ultimo en un estado de estrés oxidativo crónico, existe la formación de moléculas que llegan a un estado oxidado que no es reversible como los ácidos sulfénicos, por lo que moléculas que llegan a este estado de oxidación tienen que generarse de novo, sin embargo, una vez que se produzcan, estás serán oxidadas generándose un círculo vicioso. Vale la pena mencionar que además en un estado de estrés oxidativo se ha observado una disminución en los precursores de antioxidantes, esto puede ser generado desde un daño al DNA que como mencioné no puede ser revertido por antioxidantes exógenos.

    Nadia Mireya Murillo

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