Considerando los elementos aportados en este curso el problema a resolver es el siguiente:
¿Por qué a
pesar de la participación crucial de las especies reactivas en el desarrollo y progresión
de las enfermedades crónicas-degenerativas, los antioxidantes, aunque pueden
ayudar a enlentecer la enfermedad, no son capaces de revertirla?
SALUDOS CORDIALES LA PREGUNTA ES TAMBIÉN PARA EL LUNES 7 DE NOVIEMBRE?
ResponderEliminarEn un estado de estrés oxidativo crónico los sistemas antioxidantes se ven rebasados, esto lleva a que los propios sistemas antioxidantes se conviertan en formas proxidantes aun mas estables que las especies reactivas, por ejemplo en el caso de la vitamina A esta ataca al O2- cediendo un electron, Esta vitamina A oxidada seria en un contexto de equilibrio redox reducida por el sistema glutation, sin embrago en un ambiente de estrés oxidativo crónico la glutation se encontraría en estado oxidado también y por lo tanto perdería su capacidad de reducir a la vitamina A, esta al no poder reducirse se convertiría en una vitamina A reactiva prooxidante.
ResponderEliminarEste mismo fenómeno sucede con otros sistemas antioxidantes generando una cadena que lleva eventualmente al mantenimiento de un ambiente oxidante.
Porque la liberación de especies reactivas en una enfermedad cronico-degenerativa será constante y a la alza, rebasando la capacidad de las celulas para defenderse con la bateria de defensas antioxidantes producidas por la misma, o por suplementos antioxidantes como vitamina B. Ademas , las especies reactivas van a alterar y oxidar al ADN de las celulas, impidendo la transcripcion de los ARNs mensajeros o la correcta traducción de las enzimas antioxidantes.
ResponderEliminarHola Iosif:
ResponderEliminarEs parte de la discusión de los temas que revisamos en el curso que está próximo a concluir
Saludos
Selva
Por que las enfermedades neurodegenerativas son multifactoriales.
ResponderEliminarLa organización de los eventos desencadenados durante una enfermedad neurodegenrativa son en muchos casos secuencias hechas a modo con la finalidad de facilitar el entendimiento de la patología.
Sin embargo uno no puede asumir que bloqueando el estrés oxidativo tendría que diminuir o revertir la patología. Lo anterior sucedería solo pensando que el estrés oxidativo es el origen de la patología y no un evento secundario lo cual no sucede siempre de esa manera.
Es por eso, son necesarias terapias combinadas que ayuden a detener y revertir el problema.
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ResponderEliminarEsto es debido porque aunque los fármacos pueden disminuir los daños provocados por las Especies Reactivas de Oxigeno (ERO). En un estado crónico de estrés oxidativo los medicamentos no pueden reestablecer las principales defensas antioxidantes de las células, en especial del cerebro (que se encuentran en menor cantidad) por ejemplo:
ResponderEliminarLa SOD sufre modificaciones postraduccionales (nitraciones, fosforilaciones) y aunque se pueden, seguir produciendo SOD en un estado patológico estas posiblemente ya no sean funcionales.
Por otro lado en el sistema glutatión se pueden encontrar diferentes alteraciones, por una parte la glutatión peroxidasa (Gpx) la cual es una selenoproteina, que contiene una selenocisteina como grupo catalítico se va a encontrar oxidada y por lo tanto no va a ser funcional, además el tripeptido que requiere para ejercer su función el glutatión reducido (GSH) también se va a encontrar oxidado en su grupo tiol que se encuentra en la cisteína, el GSH podría volver a su estado reducido por medio de la glutatión reductasa, sin embargo, esta enzima es dependiente del NADPH (reducido) pero en una condición crónica de estrés oxidativo este se va a encontrar en su estado oxidado (NADP) y por esta razón la glutatión reductasa no va a poder ejercer su función.
Otro sistema que también se encuentra alterado es el de las tiorredoxinas, en donde ocurre algo muy semejante al sistema glutatión, las tiorredoxinas contienen cisteínas como sitio catalítico las cuales tienen tioles en su estructura que son fácilmente oxidados y que en un estado normal estos podrían volver a su estado reducido por medio de las tiorredoxin reductasas, sin embargo, estas también son miembros de las selenoproteinas que en un estado patológico de estrés oxidativo su sitio catalítico el cual contiene selenocisteina se va a encontrar oxidado impidiendo su función.
Durante el curso observamos funciones y rutas de señalización alteradas en los principales sistemas antioxiadantes, sin embargo, al parecer hay una correlación en cuanto al desarrollo de las patologías con la disminución en la función y alteraciones de los sistemas antioxidantes.
Aunado a este hecho en el curso hemos visto que en el estado de estrés oxidativo se ven alteradas las vías energéticas de la célula, por ejemplo observamos que existen perturbaciones en el poro mitocondrial, provocando citotoxicidad en la célula y fallas en la síntesis de ATP, este último es empleado en varias rutas que implican sintetasas, las cuales son esenciales para el equilibrio celular.
En resumen los medicamentos que en general se nos recetan para curar enfermedades provocadas por virus o bacterias no son los que nos curan si no que es el mismo sistema inmune de cada uno de nosotros el cual con ayuda de estos fármacos nos ayudan a reestablecernos, esto para mi seria semejante a lo que ocurre con las enfermedades neurodegenerativas los fármacos pueden aminorar el daño causado por las ERO, pero por desgracia los sistemas antioxidantes encargados de mantener el equilibrio celular ya no pueden ser reestablecidos y esto solo significaría retrasar un proceso que en general resulta con fallas masivas del sistema.
Otro hecho importante es si el fármaco administrado puede llegar a donde se requiere su efecto antioxidante, por ejemplo se llegó a discutir el uso de enzimas que mimetizan a la SOD, las cuales pueden ser degradadas antes de ejercer su función.
ResponderEliminarAdemás el tipo de antioxidante administrado es de suma importancia, porque algunos antioxidantes como las vitaminas C y E que en un estado en equilibrio se comportan como radicales libres de baja reactividad, en un estado de estrés oxidativo estas pueden comportarse como pro-oxidantes y empeorar el daño.
Finalmente el metabolismo de varios fármacos se lleva a cabo por la superfamilia del citocromo p450, que en algunos casos las reacciones enzimáticas llevadas a cabo por esta familia pueden generar radicales libres, los cuales en un estado en equilibrio pueden ser contrarrestados por las defensas antioxidantes de la célula. Sin embargo, en un estado patológico esto no se lleva a cabo, aumentando el estrés oxidativo y esto puede alterar el metabolismo del mismo fármaco.
Lo que finalmente nos lleva al estudio y desarrollo de diferentes terapias que puedan ser más eficaces y sobrepasar algunos de las dificultades anteriormente planteadas.
pdta perdón por borrar tantos comentarios pero mi servicio de internet fallaba y no me dejaba colocar todo junto en un comentario.
Las especies reactivas de oxígeno son cruciales para el desarrollo y no son dañinas en un ambiente en el que hay un balance de óxido-reducción adecuado.
ResponderEliminarEn el caso de enfermedades crónico-degenerativas, nos encontramos en un estado de estrés oxidativo en el que hay un aumento de radicales libres y especies reactivas, las cuales provocan alteraciones graves como la oxidación de moléculas como carbohidratos, lípidos, rompimiento de cadena de ADN, liberación de iones metálicos, etc.
De igual manera, las moléculas antioxidantes sufren diferentes modificaciones post-traduccionales, algunas reversibles y otras irreversibles, generando un círculo vicioso en el que sigue incrementando la oxidación sistémica y por lo tanto, los antioxidantes solamente evitarían que empeore el estado oxidativo, pero sin poder revertirlo.
Un ejemplo es sobre proteínas que contienen una cisteína, ya que en caso de que sean oxidadas, el daño podría ser irreversible provocando su inactivación permanente, por lo que al consumir antioxidantes, se podría evitar que se sigan oxidando nuevas proteínas, pero el daño no se podría revertir.
En el caso de la enzima antioxidante SOD, ésta puede sufrir modificaciones post-traduccionales como nitración por un incremento en las especies reactivas de nitrógeno, afectando su función. Esta modificación se ha observado en MnSOD en muchas enfermedades agudas y crónicas, pero entre ellas, en el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer, en la cual se piensa que la presencia de agregados beta-amieloide podrían provocar la nitración. De ser esto cierto, una vez que ya hay muchas placas formadas en el cerebro, aunque la persona afectada tome antioxidantes, no se alcanzaría a contrarrestar el estrés oxidativo, aparte de que el acceso de moléculas hacia el cerebro está más restringido, por lo que probablemente no alcanzaría a pasar la concentración adecuada para recuperar el equilibrio redox.
En resumen, una vez que se pierde el equilibrio redox, hay una desregulación generalizada en el organismo, provocando daño reversible y permanente y aunque se tomen medidas para disminuir la progresión de la enfermedad, no se logra revertir porque ya se inició un círculo vicioso de producción aumentada de especies reactivas mediante diferentes reacciones que difícilmente serán revertidas.
Contestando a la pregunta:
ResponderEliminarCuando el sistema en estudio se encuentra en un estado de estrés oxidativo crónico, se ha llegado a un desequilibrio entre la maquinaria de antioxidantes endógenos y las especies reactivas y/o radicales libres, en las cuales las defensas antioxidantes ya no alcanzan a tratar de mantener el equilibrio redox. En esas condiciones los sistemas antioxidantes endógenos han llegado a una capacidad limitada de que sus procesos sean reversibles; es decir, toda la maquinaria que se encarga de aportar electrones a los sistemas enzimáticos para regresar a un estado reducido un antioxidante, pensando en el sistema glutatión oxidado (GSSG) por ejemplo, la glutatión reductasa, se encuentra también dañada crónicamente ante la presencia una cantidad elevada de especies reactivas de oxígeno, lo cual posiblemente ha generado oxidaciones consecutivas en sus sitios de acción redox, por ejemplo la presencia de polisulfuros, que son de carácter redox irreversible. Por lo tanto la administración de fármacos antioxidantes, podrá mitigar en cierta forma el daño oxidativo momentáneo, pero será imposible revertir toda la maquinaria de equilibrio reversible redox de los antioxidantes endógenos. Recordando que en un estado de estrés oxidativo crónico, se están formando y liberando más especies reactivas de oxígeno, que van desencadenando un estado degenerativo debido a esa sobreproducción de especies reactivas que seguirán atacando otros blancos biomoleculares, como lípidos, proteínas, ácidos nucleicos o carbohidratos y éstos a su vez seguirán generando más especies reactivas lo que llevarán a un estado saturado, en el cual los fármacos antioxidantes administrados tendrán muy poco efecto o en su caso poder ellos mismos ser oxidados o transformados a otros metabolitos cititóxicos para el organismo porque la misma maquinaria de degradación también se encuentra crónicamente dañada. Recordar que en un estado de estrés oxidativo crónico, se desencadena una serie de eventos correlacionados entre ellos y que no es localizada en un órgano o sistema; se manifiesta de forma global por diferentes vías de señalización molecular, que lleva poco a una degeneración conjunta en el organismo.